臨床成績

海外第II相試験（CAEL101-203試験）における有効性および安全性についてご紹介します。

「禁忌を含む注意事項等情報」等はドラッグインフォメーションをご参照ください。

一部承認外の効能又は効果の成績を含むデータがありますが、承認時評価資料であるためご紹介します。

海外第Ⅱ相試験（CAEL101-203試験）（用量設定試験、海外データ）

7）社内資料：臨床的有効性の概要（CTD 2.7.3.2、承認時評価資料）
8）社内資料：臨床的安全性の概要（CTD 2.7.4.2、承認時評価資料）

試験概要

目的

Mayo StageⅠ、Ⅱ又はⅢaの全身性ALアミロイドーシス患者を対象にアミロペイブをCyBorD療法又はDCyBorD療法と併用投与したときの安全性及び忍容性を評価し、RP3D（第Ⅲ相試験で用いる推奨用法・用量）を決定する。

対象

Mayo Clinic Staging（2004年）のEU改訂版（2013年）^10-12）に基づき、StageⅠ、Ⅱ又はⅢaに分類される18歳以上の全身性ALアミロイドーシス患者25例

10） Wechalekar AD, et al. Blood. 2013;121(17):3420-3427.（PMID: 23479568）
11） Palladini G, Merlini G. Blood. 2016;128(2):159-168.（PMID: 27053535）
12） Dispenzieri A, et al. J Clin Oncol. 2004;22(18):3751-3757.（PMID: 15365071）

方法

Part Aでは、アミロペイブを500mg/m²、750mg/m²又は1000mg/m²の用量で投与した。RP3Dが特定された時点で、すべての患者でRP3D（1000mg/m²）に変更した。Part Bでは、Part Aで決定したRP3D（1000mg/m²）でアミロペイブを投与した。アミロペイブは約2時間かけて点滴静注し、最初の4週間は週1回（±1日）、その後は2週に1回（±2日）投与した。約50週間の投与完了後は4週に1回の維持投与レジメンに切り替えることができた。Part AではアミロペイブをCyBorDと併用し、Part BではアミロペイブをDCyBorDと併用した。

試験デザイン

評価項目

主要評価項目
■ 安全性及び忍容性：試験治療下で発現した重篤な有害事象、有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象、臨床的に重要な臨床検査値異常、身体検査所見の異常、バイタルサインの異常、臨床的に重要な心電図異常
■ RP3Dの決定：Part Aの用量制限毒性（DLT）評価期でのDLT

副次評価項目
■ Part A：CyBorDと併用投与したときのアミロペイブの安全性及び忍容性
■ Part B：DCyBorDと併用投与したときのアミロペイブの安全性及び忍容性
■ Part A及びB：試験治療下で発現した重篤な有害事象、有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象、身体検査所見の異常、バイタルサインの異常、臨床的に重要な心電図異常、及び臨床的安全性に懸念がある臨床検査パラメータの変化
■ 薬物動態：PKパラメータ（最高濃度、最低濃度、濃度-時間曲線下面積等）

探索的評価項目
■ 有効性：以下のパラメータを評価する。
　● 心臓：NT-proBNP、cTnT、cTnI、GLS%
　● 腎臓：24時間尿タンパク及びeGFR
　● 肝臓：アルカリホスファターゼ（ALP）

解析計画

■ 安全性解析対象集団は、アミロペイブが1回以上投与されたすべての患者とした。Part Aでは、用量コホートごとにDLTの発現割合を評価した。その他のデータはパート別（Part A、Part B）及び全体で集計した。有害事象は、ICH国際医薬用語集（MedDRA）version 26.1を用いてコード化し、器官別大分類及び基本語別、治験薬との関連性別、重症度別に要約した。臨床検査値及びバイタルサインは記述統計量で要約した。
■ 薬物動態解析対象集団は、測定可能な血清中濃度が1回以上得られたすべての患者とした。PKパラメータは、パート別に記述統計量を用いて要約した。
■ 有効性の解析は、安全性解析対象集団を対象に実施した。各有効性評価項目に対して記述統計量を算出した。臓器障害（心臓、腎臓、肝臓）を有する患者を、ベースライン時の臓器特異的バイオマーカーの最小閾値を用いて特定し、心病変を有する評価可能患者、腎病変を有する評価可能患者、肝病変を有する評価可能患者と定義した。該当する患者での臓器特異的バイオマーカーの経時的変化を評価した。臓器効果の定義に従って、臓器別で奏効、安定、進行に分類し、来院ごとの要約を示した。心臓の奏効は「投与後にNT-proBNPの＞30%減少かつ＞300ng/Lの低下」、進行は「NT-proBNPの＞30%の増加かつ≧300ng/Lの上昇（eGFR≧25%減少が認められない場合）」、安定は「奏効又は進行のいずれにも該当しない」と定義した。腎臓の奏効は「eGFR≧25%減少がなく、尿タンパクが≧30%減少又は＜0.5g/24hへ減少」、進行は「eGFR≧25%悪化」、安定は「奏効又は進行のいずれにも該当しない」と定義した。肝臓の奏効は「血清ALP値≧50%低下又は正常化」、進行は「血清ALP値≧50%上昇」、安定は「奏効又は進行のいずれにも該当しない」と定義した。

患者背景（安全性解析対象集団）

a：Part A：n=12、Part B：n=8

安全性及び忍容性［主要評価項目］

Part Aでは、アミロペイブを500mg/m²（4例）、750mg/m²（3例）及び1000mg/m²（6例）の用量で投与したいずれの患者でもDLTは認められず、DLT評価期中の安全性、忍容性は良好であった。これらの安全性及び忍容性データに基づき、RP3Dは1000mg/m² と決定され、Part Bでは全員に1000mg/m²が投与された。

安全性［主要評価項目、副次評価項目］

有害事象は100%（25例）に認められた。主な有害事象は、疲労52.0%（13例）、咳嗽48.0%（12例）、貧血、便秘、下痢、悪心が各44.0%（11例）であった。
主な重篤な有害事象は、心不全4例、急性心不全、敗血症、転倒、失神が各2例であった。
治験薬の投与中止に至った有害事象は、心不全3例、食欲減退1例であった。
死亡に至った有害事象は、敗血症2例、心室細動1例であった。

有害事象の発見状況の概要（安全性解析対象集団）