臨床成績

国際共同第III相試験（CARES試験）（国際共同試験、検証試験）

有効性

ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント［主要評価項目、検証的解析結果］

「ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント」に対し、Win Ratio（95%CI）は1.12（0.83, 1.52）であり、優越性は検証されなかった（p=0.301、F-S法）。

ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント（ITT集団）

a：試験、地域、ベースライン時のダラツムマブ投与により層別化し、各層内の患者のアウトカムを対比較した。まず、臨床的に重要性の高い評価項目である「ACMまでの期間」を比較し、勝敗がつかない場合は、「CVH頻度」を比較した。

ベースラインからWeek 50までのKCCQ-OSの変化量、ベースラインからWeek 50までの6MWTの歩行距離の変化量、ACMまでの期間、CVH頻度、ベースラインからWeek 50までのGLS%の変化量［主な副次評価項目］、ベースラインからWeek 50までのSF-36v2^® PCSの変化量、ベースラインからWeek 50までのNT-proBNPの変化量［その他の副次評価項目］

いずれの副次評価項目でも、アミロペイブ群とプラセボ群との間で名目上の統計学的な有意差は認められなかった。

主な副次評価項目及びその他の副次評価項目（ITT集団）

a：層として試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を考慮した。
b：投与群、試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を固定効果とし、各患者の追跡期間の対数をオフセット項としてモデルに含めた。
c：投与群、試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を固定効果として調整した。また、各評価項目のベースライン時の順位を共変量とした。

感度分析（事後解析）

主要評価項目の構成要素である「ACMまでの期間」及び「CVH頻度」に対して、κ型のALアミロイドーシス患者集団を対象に、試験、地域、ベースライン時のダラツムマブ投与有無、ベースライン時のNT-proBNP及びdFLCの5つの変数を調整して感度分析を実施した。
試験、地域、ベースライン時のダラツムマブ投与有無はCARES試験で事前に規定していた層別因子であり、ベースライン時のNT-proBNP及びdFLCはκ型のALアミロイドーシス患者集団でベースライン時にアミロペイブ群とプラセボ群との間で差が認められた患者背景因子であった。なお、Mayo Stageも投与群間で差が認められたが、301試験にMayo StageⅢb、302試験にMayo StageⅢaの患者が登録されたことから、「試験（301試験／302試験）」としてまとめて取り扱うこととした。
変数の調整には逆確率重み付け法（IPTW法）を用いた。

CARES試験のk型集団での「ACMまでの期間」及び「CVH頻度」に対するIPTW法による調整前後の結果

a: IPTW法では5つの変数から算出した傾向スコアの逆数で重み付けを行うことで偏りを調整した。傾向スコアは試験、地域、ベースライン時のダラツムマブ投与有無、ベースライン時のNT-proBNP及びdFLCを含めたロジスティック回帰モデルを用いて推定した。「ACMまでの期間」に対する治療効果の推定には、IPTW法による重み付けを行い、Cox比例ハザードモデルを適用し、検定にはlog-rank検定を用いた。また、「CVH頻度」に対する治療効果の推定及び検定には、IPTW法による重み付けを行い、負の二項回帰モデルを適用し、投与群を固定効果としてモデルに含めた。また、患者のCVHに対する追跡期間の対数をオフセットと項して含めた。

主要評価項目のサブグループ解析

ACM及びCVHに対するアミロペイブによる治療効果をさらに分析するために、主要評価項目の「ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント」に対し、事前に規定した、主な患者背景因子、ベースラインの疾患特性、ダラツムマブの使用等に基づくサブグループ解析を実施した。

主要評価項目に対するサブグループ解析の結果を踏まえ、FLCサブタイプ別でのアミロペイブの有効性を評価した。κ型ALアミロイドーシス患者集団での「ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント」のWin Ratio（95%CI）は2.15（1.02, 4.52）であり、統計学的有意差は認められなかった（名目上のp値=0.078、F-S法）。また、λ型ALアミロイドーシス患者集団での「ACMまでの期間とCVH頻度の階層的複合エンドポイント」のWin Ratio（95%CI）は0.90（0.64, 1.27）であり、統計学的有意差は認められなかった（名目上のp値=0.848、F-S法）。

FLCサブタイプ別（k型、λ型）の主要評価項目（ITT集団）

a：試験、地域、ベースライン時のダラツムマブ投与（λ型のみ）により層別化し、各層内の各患者のアウトカムを対比較した。まず、臨床的に重要性の高い評価項目である「ACMまでの期間」を比較し、勝敗がつかない場合は、「CVH頻度」を比較した。

副次評価項目のサブグループ解析

k型集団における「ACMまでの期間」では、主要評価期での相対リスクが62%減少し（ハザード比［95%CI］：0.38［0.17, 0.83］、層別Cox比例ハザードモデル）、生存率において有意差が認められた（名目上のp値=0.012、層別log-rank検定）。また、k型集団における「CVH頻度」では、相対リスクが72%減少した（発現率比［95%CI］：0.28［0.09, 0.83］、名目上のp値=0.022、負の二項回帰モデル）。一方、λ型集団では「ACMまでの期間」及び「CVH頻度」で有意差は認められなかった（ACMまでの期間：層別log-rank検定、CVH頻度：負の二項回帰モデル）。

FLCサブタイプ別（k型、λ型）の主な副次評価項目及びその他の副次評価項目（ITT集団）

a：層として試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を考慮した。
b：投与群、試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を固定効果とし、各患者の追跡期間の対数をオフセット項としてモデルに含めた。

c：投与群、試験、地域、及びベースライン時のダラツムマブ投与を固定効果として調整した。また、各評価項目のベースライン時の順位を共変量とした。

安全性

副作用はアミロペイブ群57.6%（156/271例）、プラセボ群63.9%（85/133例）に認められた。主な副作用は、アミロペイブ群では下痢14.0%（38例）、悪心11.1%（30例）、便秘10.0%（27例）、プラセボ群では下痢11.3%（15例）、悪心11.3%（15例）、便秘10.5%（14例）、疲労10.5%（14例）であった。
重篤な副作用はアミロペイブ群で44例、プラセボ群で19例に認められた。主な重篤な副作用は、アミロペイブ群では肺炎11例、心不全、大腸炎、下痢が各3例、プラセボ群では心不全3例、末梢性浮腫、呼吸困難が各2例であった。
死亡に至った副作用は、アミロペイブ群では敗血症、心停止、回腸穿孔、骨髄抑制、多臓器不全症候群が各1例、プラセボ群では突然死、心停止、心アミロイドーシスが各1例であった。
投与中止に至った副作用は報告されなかった。
k型患者での治験薬との関連性が否定できない有害事象（副作用）の発現頻度は、アミロペイブ群58.3%（28/48例）、プラセボ群で69.6%（16/23例）であった。

副作用の発現状況（いずれかの群で基本語の発言割合5%以上）（安全性解析対象集団）

k型患者における有害事象の発現状況の概要（安全性解析対象集団）